Un revelador estudio con ancianos muestra el efecto protector de la vacuna del herpes zóster contra las demencias

Una larga lista de trabajos científicos sugieren desde hace años la conexión entre el virus del herpes y el desarrollo de diferentes tipos de demencia, incluido el alzhéimer. Esta relación se apoya en algunos estudios poblacionales que muestran un efecto protector de la vacuna del herpes zóster frente a las demencias, con el inconveniente de que presentan un posible sesgo: las personas que se vacunan tienen hábitos más saludables que quienes no lo hacen, lo que podría explicar la menor incidencia.

Un trabajo liderado por Pascal Geldsetzer, de la Universidad de Stanford, y publicado este miércoles en la revista Nature, ha aprovechado una inusual política de salud pública en Gales (Reino Unido) que permite sortear ese posible sesgo y muestra resultados más fiables. Allí, un programa de vacunación que comenzó en 2013 convocó a cualquier persona que tuviera 79 años y dejó fuera a quienes tenían 80 años o más, creando dos poblaciones muy similares que permitían una mejor comparación.

Las circunstancias, bien documentadas en los registros sanitarios del país, eran lo más parecido a un ensayo controlado aleatorio que se podría conseguir sin realizar uno, según Geldsetzer. Al comparar a las personas que cumplieron 80 años justo antes del 1 de septiembre de 2013 con las que los cumplieron justo después, los investigadores pudieron aislar el efecto de ser elegibles para la vacuna.

Los investigadores analizaron los historiales médicos de más de 280.000 adultos mayores de entre 71 y 88 años que no padecían demencia al inicio del programa de vacunación. Y descubrieron que quienes recibieron la vacuna contra el herpes zóster tuvieron un 20% menos de probabilidad de desarrollar demencia en los siguientes siete años que quienes no la recibieron.

En concreto, para 2020, uno de cada ocho adultos mayores, que para entonces tenían entre 86 y 87 años, había sido diagnosticado con demencia. Sin embargo, quienes recibieron la vacuna contra el herpes zóster tuvieron un 20% menos de probabilidades de desarrollar demencia que quienes no se vacunaron. “Fue un hallazgo realmente sorprendente”, dice Geldsetzer. “Esta enorme señal protectora estaba presente, independientemente de cómo se analizaran los datos”.

Si se toma al azar a mil personas nacidas en una semana y a mil personas nacidas al azar una semana después, no debería haber ninguna diferencia en promedio entre ellas, señalan los autores del trabajo. “Son similares entre sí, salvo por esta pequeña diferencia de edad”, apunta Geldsetzer. “Lo que hace que el estudio sea tan potente es que es esencialmente como un ensayo aleatorio con un grupo de control (aquellos que son demasiado mayores para ser elegibles para la vacuna) y un grupo de intervención (aquellos que son lo suficientemente jóvenes para ser elegibles)”.

Infección de por vida

El herpes zóster, una infección viral que produce una erupción cutánea dolorosa, es causado por el mismo virus que causa la varicela: la varicela-zóster. Tras contraer la varicela, generalmente en la infancia, el virus permanece latente en las células nerviosas de por vida. En personas mayores o con sistemas inmunitarios debilitados, el virus latente puede reactivarse y causar herpes zóster.

La demencia afecta a más de 55 millones de personas en todo el mundo, con un estimado de 10 millones de casos nuevos cada año. Décadas de investigación sobre la demencia se han centrado principalmente en la acumulación de placas y ovillos en el cerebro de las personas con alzhéimer, la forma más común de demencia. Sin embargo, ante la falta de avances en la prevención o el tratamiento, algunos investigadores están explorando otras vías, incluyendo el papel de ciertas infecciones virales.

Más respuesta en las mujeres

En un hallazgo adicional, el estudio mostró que la protección contra la demencia era mucho más pronunciada en mujeres que en hombres. Esto podría deberse a diferencias de género en la respuesta inmunitaria o en la forma en que se desarrolla la demencia, afirma Geldsetzer. Por ejemplo, las mujeres, en promedio, presentan una mayor respuesta de anticuerpos a la vacunación, y el herpes zóster es más común en mujeres que en hombres.

Todavía se desconoce si la vacuna protege contra la demencia estimulando el sistema inmunológico en general, reduciendo específicamente las reactivaciones del virus o mediante algún otro mecanismo. También se desconoce si una versión más nueva de la vacuna, que contiene sólo ciertas proteínas del virus y es más eficaz para prevenir el herpes zóster, puede tener un impacto similar o incluso mayor sobre la demencia.

Geldsetzer espera que los nuevos hallazgos inspiren más financiación para esta línea de investigación. Él y su equipo se han centrado en un ensayo clínico controlado aleatorizado de gran tamaño, que proporcionaría la prueba más sólida de causa y efecto. Los participantes serían asignados aleatoriamente para recibir la vacuna viva atenuada o una inyección de placebo. “Sería un ensayo muy simple y pragmático porque tenemos una intervención única que sabemos que es segura”, defiende.

Una relación causal

Alberto Rábano, neuropatólogo de la Fundación CIEN, cree que el estudio es impecable y los resultados, impresionantes. En general, destaca que el trabajo corrobora datos previos sobre la asociación entre el virus herpes zóster y la demencia. “Lo más relevante es que encuentran una relación causal, es decir, que las personas que han tenido más episodios de herpes zóster tienen más riesgo de desarrollar demencia dentro de todos esos grupos que analizan”, asegura. 

Sobre los posibles mecanismos, a Rábano le parece relevante que encuentren un efecto inmunomediado independiente del virus, que tiene que ver con la vacunación y es claramente mayor en las mujeres. “Y, sobre todo, que este 20% de efecto es mucho mayor de lo que ahora mismo se puede esperar de las terapias contra el alzhéimer, así que me parece que va a tener un impacto importante en la prevención de la demencia, que es algo que debe ir siempre por delante”.

“En España la vacunación frente al herpes zóster es de reciente incorporación con lo que todavía no se puede valorar el impacto que tiene sobre la salud de las personas vacunadas”, indica Josefa Masa Calles, especialista del Centro Nacional de Epidemiología (ISCIII). “El artículo presenta un estudio en poblaciones en las que se introdujo la vacuna hace más tiempo y ya pueden valorar algún impacto”.

María Jesús Bullido, investigadora del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, que ha indagado en el papel del virus del herpes simple 1 en el alzhéimer, cree que este estudio proporciona una evidencia mayor que los trabajos previos de que la asociación entre la infección y la demencia es cierta. “Los datos recogidos permiten a los autores sugerir que los mecanismos implicados en esta asociación pueden ser tanto efecto directo del virus como derivados de la respuesta inmune al mismo. Aclarar cuál de estos efectos es más importante, o si ambos lo son y actúan en conjunto, requiere trabajo experimental”, señala.

El trabajo de su equipo, que es puramente experimental en modelos de células humanas, demuestra que el herpes simple 1 es capaz de inducir alteraciones en las neuronas similares a las que se encuentran en las de pacientes con alzhéimer, es decir, de inducir neurodegeneración in vitro. “También hay evidencias de varios grupos de investigación de que el sistema inmune participa en el proceso”, asegura. “En nuestro laboratorio estamos ahora mismo desarrollando modelos celulares complejos que esperamos nos permitan indagar más profundamente en los efectos del virus no solo sobre las neuronas, sino también sobre las células mediadoras de la respuesta inmune en el cerebro”.